王樂韻攝
孤雄生殖小鼠首次降臨人世。
■本報(bào)記者 李晨陽
距離下一個(gè)光棍節(jié)還有一個(gè)月，兩只公老鼠喜獲結(jié)晶的消息就在朋友圈里炸了鍋。
中科院動物研究所的李偉課題組、周琪課題組和胡寶洋課題組聯(lián)合在《細(xì)胞—干細(xì)胞》上發(fā)表論文，宣布首次實(shí)現(xiàn)了哺乳動物的孤雄生殖。由兩只雄性小鼠基因結(jié)合產(chǎn)生的后代，第一次有機(jī)會呼吸這個(gè)世界的空氣——雖然只有短短兩天。
“這項(xiàng)研究證明哺乳動物孤雄生殖的主要障礙正是印記基因，并且首次證實(shí)我們可以跨越這些障礙。”未參與這項(xiàng)研究的中科院北京基因組所研究員楊運(yùn)桂說，“這對我們理解印記基因的進(jìn)化和功能，以及它們在發(fā)育和疾病中的作用都有重要意義。”
楊運(yùn)桂所說的“印記基因”是怎么給孤雄生殖添堵的，中國科學(xué)家又解除了什么了不得的封印，你想弄明白嗎?
印記基因?yàn)樯吨С之愋詰伲?/strong>
在魚類、兩棲動物、爬行動物甚至鳥類的世界里，有時(shí)只靠一個(gè)超人媽媽就生出寶寶——這種現(xiàn)象叫“孤雌生殖”。但在哺乳動物的世界里，“陰陽調(diào)和”一直是生兒育女的不二法門。
科學(xué)家早已發(fā)現(xiàn)，哺乳動物中普遍存在的印記基因，是一種為異性戀站臺的強(qiáng)大封印。這些基因的存在，讓孤雄和孤雌產(chǎn)生的胚胎根本活不到預(yù)產(chǎn)期。
印記基因還很喜歡“攀高枝”，主要存在于哺乳動物和高等植物。就算在哺乳動物里，也主要集中在比較高等的真獸亞綱(有胎盤的哺乳類)中。而在較為原始、沒有胎盤的鴨嘴獸、袋鼠等動物中，印記基因不是數(shù)量極少就是暫未發(fā)現(xiàn)。這是為什么呢?
李偉告訴《中國科學(xué)報(bào)》記者，學(xué)術(shù)界對這種現(xiàn)象還沒有定論。但有學(xué)者猜想，相比卵生的魚類、爬行類等動物，胎盤類哺乳動物懷胎時(shí)間長、子代數(shù)目少，母體還會面臨難產(chǎn)死亡等巨大的風(fēng)險(xiǎn)。因此優(yōu)生優(yōu)育對它們至關(guān)重要。
如果哺乳動物過度依賴同性生殖，會造成種群基因多樣性的損失，導(dǎo)致物種退化甚至滅絕。哺乳動物進(jìn)化出異性戀的死忠粉——印記基因，可能正是為了避免同性生殖對有性生殖的競爭。
科學(xué)家是怎樣把“印記”洗掉的？
十多年前，日本東京農(nóng)業(yè)大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)通過刪除印記區(qū)，第一次得到了可以存活的孤雌生殖小鼠“輝夜姬”。這證明科學(xué)家有可能解除印記基因?qū)ν陨车?ldquo;詛咒封印”。但人們很快發(fā)現(xiàn)輝夜姬是位生長遲緩、神經(jīng)兮兮的女士，顯然科學(xué)家不能滿足于此。
輝夜姬所用的技術(shù)涉及利用未成熟卵細(xì)胞來攜帶敲除基因。這種方法受到遺傳規(guī)律的制約。
這一次，中國的科研工作者決定另辟蹊徑，用單倍體干細(xì)胞技術(shù)來“清洗”印記。事實(shí)證明，干細(xì)胞技術(shù)不僅能改善孤雌生殖，還讓之前難以想象的孤雄生殖成為可能。
“我們運(yùn)氣真好。”論文第一作者、動物所博士后李治琨對《中國科學(xué)報(bào)》記者說，“基因組印記是一種DNA上的甲基化修飾。通常這種甲基化非常穩(wěn)定，非常難以去除。”
經(jīng)過一系列復(fù)雜的操作和分析，他們驚喜地發(fā)現(xiàn)，這種單倍體干細(xì)胞展現(xiàn)出了比未成熟卵更完全的、跟原始生殖細(xì)胞相似的 “無印記狀態(tài)”，這也是實(shí)驗(yàn)最終成功的基礎(chǔ)。
這么多印記，到底該修改誰呢？
在小鼠的基因組中有20多個(gè)印記基因，究竟該把哪些刪除掉呢?“實(shí)驗(yàn)開始時(shí)，這些都是完全未知的。”李偉說。
研究人員首先嘗試改善孤雌生殖。除了日本科學(xué)家刪除過的兩個(gè)印記基因外，他們又通過篩選比對敲定了第3個(gè)需要刪除的位點(diǎn)，得到了跟正常小鼠幾乎一樣的孤雌生殖小鼠。
至于孤雄生殖的小鼠，那就全憑摸索了。“我們的想法一開始很簡單，就是挑選那些文獻(xiàn)中最常提到的，跟疾病關(guān)系最密切的基因。”李治琨說。
幸運(yùn)再一次降臨了。在刪除掉第7個(gè)印記基因后，部分胚胎經(jīng)過19天的孕育，順利從代孕媽媽的子宮中降臨人世。
解除封印的魔法可以用來治病嗎？
已發(fā)現(xiàn)的印記基因中，有很多與嚴(yán)重的人類疾病相關(guān)，包括精神類疾病(某些自閉癥)、代謝類疾病(BWS綜合征等)，生長發(fā)育異常(小胖威利綜合征等)，這類疾病統(tǒng)稱為“單親二倍化疾病”。由于印記基因數(shù)目眾多，單親二倍化疾病的患者也為數(shù)不少。
“在病人體內(nèi)修復(fù)這些異常的印記區(qū)段，有可能具有治療效果。”李偉說，“理論上，孤雌和孤雄小鼠集中了多種可能的單親二倍化異常，而我們的敲除操作可以被視為一種‘修復(fù)’。我們希望這項(xiàng)研究可以提供一個(gè)操作平臺，來篩選出對更多印記區(qū)段進(jìn)行修復(fù)的初步方法。”
說了這么多，兩個(gè)人類爸爸到底能不能生孩子？
目前全球已經(jīng)有30個(gè)國家實(shí)現(xiàn)了同性婚姻的合法化。同性愛人們領(lǐng)到結(jié)婚證后，難免也會憧憬更多的幸福：隨著科技進(jìn)步，我們是不是也能擁有自己的孩子?
與試管嬰兒技術(shù)相似，這項(xiàng)技術(shù)也是把來自兩個(gè)個(gè)體的生殖細(xì)胞在體外融合后，再把得到的早期胚胎移植進(jìn)雌性的子宮中。只不過，科學(xué)家經(jīng)過大膽的探索，讓傳統(tǒng)有性生殖的精卵結(jié)合，可以被“卵卵結(jié)合”甚至“精精結(jié)合”所取代。這似乎是說，同一性別的兩個(gè)人也可能擁有攜帶雙方基因的后代。
“理論上是這樣，但目前看來風(fēng)險(xiǎn)太大了。”李治琨說，“從當(dāng)前的小鼠實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，孤雌生殖的成功率在10%~20%，孤雄生殖只有2%。這個(gè)成功率在臨床上是不可能被接受的。”
他進(jìn)一步指出，孤雄生殖的小鼠只能存活很短一段時(shí)間。即便孤雌生殖得到的小鼠在實(shí)驗(yàn)室條件下看起來是正常的，也不敢保證它能和普通小鼠一樣闖蕩世界。
